以下為正文：

 

藥物制劑的各劑量單位中，活性藥物成分的含量可能因制劑生產中的多種原因，如顆粒的流動性及均勻性較差、生產設備的性能未達到要求等，使固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的一批產品之間存在或多或少的差異，從而影響藥物制劑的療效。

而且，絕大多數的藥物制劑在制備過程中都包括將各種原輔料混合均勻的工藝過程，由于這個工藝過程的不穩定或不完善，可能引起批產品中的每個產品含量差別較大。特別是當一個單劑中主成分或復方制劑中某個主成分絕對量較小或主成分在整個處方中所占比重較小時，主成分很難與其他成分及輔料混合均勻，從而導致批產品的不均勻。

因此，需要控制藥物制劑的劑量單位均勻度（uniformity of dosage units），即多個劑量單位中所含活性藥物成分的均勻程度。

中國藥典、美國藥典、歐洲藥典對于劑量單位均勻度的表示方式是有差異的，中國藥典的檢查項目為重量差異、裝量差異、含量均勻度，美國藥典是重量差異（weight variation）和含量均勻度（content uniformity），而歐洲藥典在美國藥典的基礎上還有兩個檢查項目---uniformity of content 和 uiformity of mass。

 

如此相似的檢查項目，如何區分？如何使用？如何計算？

 

今天小編就對三家藥典的劑量單位均勻度要求進行詳細解讀。

 

一、中國藥典

 

1.1 總論

 

下表是對藥典通則中，常用的幾種劑型的總結。可以看出，中國藥典對劑量單位均勻度的要求包括裝量、最低裝量、裝量差異、重量差異、含量均勻度。

 

藥典通則	劑型	檢查項目
0101	片劑	重量差異、含量均勻度
0102	注射劑	裝量、最低裝量、裝量差異、含量均勻度
0103	膠囊劑	裝量差異、含量均勻度
0104	顆粒劑	最低裝量、裝量差異、含量均勻度
0105	眼用制劑	裝量、最低裝量、裝量差異、含量均勻度
0107	栓劑	重量差異、含量均勻度
0108	丸劑	重量差異、最低裝量、裝量差異、含量均勻度
0109	軟膏劑、乳膏劑	最低裝量

 

各項檢查項目的依據及相關劑型見下表。

 

檢查項目	依據	涉及劑型
裝量	各劑型通則項下	注射液、單劑量包裝的眼用制劑
最低裝量	通則0942 最低裝量檢查法	50ml以上的注射液及注射用濃溶液、多劑量包裝的顆粒劑、多劑量包裝的眼用制劑、多劑量包裝的丸劑、軟膏劑、乳膏劑
裝量差異	各劑型通則項下	注射用無菌粉末、膠囊劑、單劑量包裝的顆粒劑、單劑量包裝的丸劑
重量差異	各劑型通則項下	片劑、栓劑、丸劑
含量均勻度	通則0941 含量均勻度檢查法	片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個單劑標示量小于25mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%者；藥物間或藥物與輔料間采用混粉工藝制成的注射用無菌粉末；內充非均相溶液的軟膠囊；單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑和栓劑等品種項下規定

 

需要注意以下幾點：

 

裝量和最低裝量的不同！

糖衣片的片芯應檢查重量差異并符合規定，包糖衣后不再檢查重量差異。

薄膜衣片應在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規定。

凡進行含量均勻度檢查的制劑，不再進行重量/裝量差異檢查。

裝量、最低裝量、裝量差異、重量差異的檢查方法較為簡單，查閱好藥典中相關的限度要求，按要求操作即可。

本文重點介紹含量均勻度的檢查方法和判定方法。

 

1.2 含量均勻度

 

檢查法：取供試品10個，按各品種項下規定的方法，分別測定每一個單劑以標示量為100的相對含量x1、x2、、、、x10，10個含量結果的均值為x?，用Excel算出標準差S，標示量100與x?差值的絕對值為A。

判斷標準：

 

計算結果	結論
A+2.2S≤L	符合規定
A+S>L	不符合規定
A+2.2S>L，且A+S≤L	應另取20個復試。計算30個單劑的x?、S、A。

 

初試10個、復試20個，一共30個含量結果的判定方法：

 

計算結果	結論
A≤0.25L	A^2+S^2≤0.25L^2，則符合規定；A^2+S^2>0.25L^2，則不符合規定。
A>0.25L	A+1.7S≤L，則符合規定；A+1.7S>L，則不符合規定。

 

二、美國藥典

 

2.1 總論

美國藥典的劑量均勻度相對簡單，只有<905 uniformitu of dosage units>，包括content  uniformity（CU）和weight variation（WV）。

二者的選擇依據見下表。

 

劑型	類型		主藥含量或占比
			≥25mg和≥25%	≤25mg或≤25%
片劑	不包衣		WV	CU
	包衣	薄膜衣	WV	CU
		其他	CU	CU
膠囊劑	硬膠囊		WV	CU
	軟膠囊	混懸液、乳狀液或凝膠	CU	CU
		溶液	WV	WV
單劑量包裝的固體制劑	單一組分		WV	WV
	多組分	凍干	WV	WV
		其他	CU	CU
其他			CU	CU

 

那么，問題來了：糖衣片應該做哪項檢驗？

 

小伙伴驚呆了沒有？

 

2.2 content  uniformity（CU）

 

檢查法：取供試品10個，按各品種項下規定的方法，分別測定每一個單劑以標示量為100的相對含量x1、x2、、、、x10，10個含量結果的均值為x?，用Excel算出標準差S。

 

計算公式：AV=|M-x?|+ks

 

其中，k=2.4；T為目標含量，與生產投料量有關，根據T值不同，計算M和AV，見下表，從而計算出AV值。判定標準見2.4。

 

當T≤101.5時	98.5≤x?≤101.5	M=x?	AV=ks
	x?<98.5	M=98.5	AV=98.5-x?+ks
	x?>101.5	M=101.5	AV=x?-101.5+ks
當T>101.5時	98.5≤x?≤T	M=x?	AV=ks
	x?<98.5	M=98.5	AV=98.5-x?+ks
	x?>T	M=T	AV=x?-T+ks

 

2.3 weight variation（WV）

 

檢查法：取供試品10個，分別稱取重量w1、w2、、、、w10，含量x1=w1*A/W#，其中A為含量測定項下的含量值，W#為平均重量，同樣計算x2、x3、、、、x10。

 

計算公式：AV=|M-x?|+ks。

 

公式及各字母代表含義與2.2相同。

 

注意：WV和CU雖然計算有些差異，但是判定標準是相同的！！均見2.4。

 

2.4 判定標準

 

計算結果	結論
AV≤15.0	符合規定
AV>15.0	應另取20個復試，計算30個單劑的AV值。AV應不大于15.0，且每一單劑含量結果均在0.75M~1.25M之間。（此時k=2.0）

 

三、歐洲藥典

 

3.1 總論

 

歐洲藥典這部分比較復雜，包括四個概念，除了與USP一致的CV和WV，還多出了UM和UC。

 

是不是有點亂？稍待我慢慢捋清楚。

 

依據和適用范圍總結見下表。

 

檢查項目	簡稱	依據	適用范圍
content  uniformity	CU	2.9.40	與USP一致
mass variation，即weight variation	MV	2.9.40
uniformity of mass of single-dose preparations	UM	2.9.5	草藥制劑、順勢療法制劑、維生素制劑、微量元素制劑、經過驗證的其他情況。
uniformity of content of single-dose preparations	UC	2.9.6	每一個單劑中，活性成分小于2mg或活性成分含量小于每一個單劑重量2%的制劑。

 

CU和MV與第二部分美國藥典一致，第三部分重點說說另類的UM和UC。

 

3.2 uniformity of mass（UM）

 

3.1部分列出了UM的適用范圍，限度標準也是與中國藥典有很大差異的，具體見下表。

 

劑型	平均重量	限度（%）
片劑（未包衣、薄膜衣）	≤80mg	10
	80mg~250mg	7.5
	≥250mg	5
膠囊劑、顆粒劑、散劑 （未包衣、單劑量）	<300mg	10
	≥300mg	7.5
非腸道用散劑（單劑量）	≥40mg	10
栓劑	所有	5
眼用散劑（單劑量）	<300mg	10
	≥300mg	7.5

 

注意：平均重量≤40mg的制劑，需按2.9.6檢查。

 

3.3 uniformity of content（UC）

 

UC的檢查方法與含量均勻度一致，取10個供試品，按各品種項下規定的方法，分別測定含量。

 

但是判定標準有三種：A、B、C，分別列舉了相關劑型，具體要求見下表。

 

判定標準	適用范圍	要求
A	藥用咀嚼制劑、片劑、注射用混懸劑等	每一個單劑含量應在平均含量的85~115%； 超出該范圍的單劑含量不得多于一個； 若有一個單劑含量超出75~125%，則判定不合格； 若有一個單劑含量超出85~115%，但在75~125%內，則另取20個復試，30個結果中，超出85~115%不得多于一個，均不得超出平均含量的75~125%。
B	膠囊劑、耳用制劑、眼用制劑、顆粒劑、口服液體制劑、口服散劑等	超出85~115%不得多于一個，均不得超出平均含量的75~125%。 若有三個以上單劑含量超出85~115%，則判定不合格； 若有一個單劑含量超出75~125%，則判定不合格； 若有兩個或三個的單劑含量超出85~115%，但在75~125%內，則另取20個復試，30個結果中，超出85~115%不得多于三個，均不得超出平均含量的75~125%。
C	透皮制劑等	10個單劑的平均含量在標示量的90~110%內，每個單劑含量均在平均含量的75~125%內。

 

注意！這部分要求是歐洲藥典所特有的！

 

四、總結

 

看到這里，大家是不是對三家藥典的差異感到很很無語、希望ICH多多協調？

 

大家是否還記得，歐洲藥典對活性成分小于2mg或活性成分含量小于每一個單劑重量2%的制劑，應該怎么做？

 

再多談談劑量單位均勻度操作過程的幾個要點和注意事項：

 

1、含量均勻度檢查法適用于單劑量包裝的制劑，而且藥品應有明確的規格，待測成分要有確定的含量上限和含量下限。中藥制劑是不適合的！

 

2、軟膠囊含有均相的的內容物，采用裝量差異控制，不進行含量均勻度檢查。

 

3、重點說一下單劑量包裝的固體制劑，如注射用無菌粉末、凍干制劑、顆粒劑等。

 

按照中國藥典，如果每一個單劑標示量小于25mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%的，就應該做含量均勻度檢查！

 

但是美國藥典和歐洲藥典與中國藥典的規定不同。

 

美國藥典和歐洲藥典將這類制劑劃分為單組分制劑和多組分制劑。

 

注意！組分是包括活性成分和輔料的。

 

再看一下美國藥典和歐洲藥典劑量均勻度檢查項目分類的表，可以看出，單一組分和凍干制劑是要做裝量差異檢查的。

 

劑型	類型		主藥含量或占比
			≥25mg和≥25%	≤25mg或≤25%
單劑量包裝的固體制劑	單一組分		WV	WV
	多組分	凍干	WV	WV
		其他	CU	CU

 

4、取樣方式需要隨機取樣，不能采用任何方法進行篩選！

 

5、含量均勻度測定時間較長時，應注意溶液的穩定性，必要時應隨制備隨測定。

 

6、含量均勻度采用紫外-可見分光光度法時，溶劑用量較大時，為避免所用試劑帶來的影響，同批號也應該混合均勻后使用，需配制的溶劑應當一次配夠。

 

7、含量均勻度采用高效液相色譜法測定時，如每一針測定時間較長，則應注意保留時間和響應值的漂移，必要時，可在對照品溶液和供試品溶液進樣結束后，增加一針對照品溶液回針，來監控系統的穩定性。

 

三家藥典劑量單位均勻度的差異這么大，大家一定要按照各國的質量標準仔細選擇方法、判定結論。

 

牢記，這可是藥物制劑的必檢項，咱們藥圈時刻用得到的，必須弄明白！

 

小編也是花了很多精力整理，不當之處，歡迎指正，一起進步！

 

參考文獻： 

1、中國藥典（2020年版） 

2、美國藥典（43版） 

3、歐洲藥典（10.0版）

來源：銘研醫藥

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